0次浏览 发布时间:2025-03-31 11:16:00
文 | 医曜
在许多人的认知中,胃肠不适只是一件小事,吃点药、休息休息便会好转。但对于重度克罗恩病患者而言,这却是一场持续不断、难以摆脱的噩梦:他们常常被剧烈的腹痛折磨,肠道功能严重受损,甚至连正常吃饭都成了奢望,每一次进食都可能引发难以忍受的疼痛和腹泻,身体逐渐消瘦,生活质量急剧下降。
这种被称为“绿色癌症”的炎症性肠病(IBD),正以每年3%-5%的增速在全球蔓延,中国患者数量从2017年的44.9万激增至2030年预计的120万。这一数字背后,不仅是无数患者身心层面遭受的巨大煎熬,更是一个充满机遇与挑战的百亿美元级药物战场。
炎症性肠病(IBD)并非单一的疾病,而是一类慢性非特异性肠道炎症性疾病,主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD),常见症状为严重腹痛、腹泻、营养不良等。
尽管临床表现十分明确,但BD确切的病因至今尚未明确,目前普遍认为它是由多种因素引起的,受到环境、遗传、感染和免疫因素之间的相互影响,其中免疫因素被认为是导致IBD的重要因素之一。
普通人的健康状态下,肠道需 “双重调节”:一方面,要对食物抗原以及共生菌群保持耐受,维持肠道微生态稳定;另一方面,需有效抵御病原体入侵,保障肠道健康。然而,IBD患者体内这一精妙平衡被打破。肠道黏膜免疫系统对肠道菌群产生异常的免疫激活,导致促炎细胞因子(如TNF-α、IL-1β和IL-6等)大量释放,这些细胞因子进一步招募和激活更多的免疫细胞,引发级联反应,致使炎症瀑布效应不断加剧。
在免疫细胞层面,多种细胞参与了IBD的发病过程。例如,Th1细胞和Th17细胞过度活化,持续分泌大量炎症介质,极大地推动了炎症反应的进展。而调节性T细胞数量的减少或功能的缺陷,使其无法有效抑制过度的免疫反应,进而造成免疫失衡。此外,巨噬细胞、树突状细胞等固有免疫细胞对肠道菌群的识别和处理出现异常,启动并维持了肠道内的慢性炎症状态。
图:IBD的免疫学发病机制,来源:中金公司
在遗传因素方面,研究表明IBD具有一定的家族聚集性,某些特定基因变异与IBD发病风险增加密切相关。这些基因广泛参与免疫调节、肠道屏障功能维持等关键生理过程。与此同时,环境因素也起到推波助澜的作用,比如饮食结构的改变,过度摄入高脂肪、高糖食物,以及长期处于精神压力大的状态,都可能诱发或加重IBD。
相关流行病学数据表明,当前全球范围内约有600-800万IBD患者。其中,欧洲的IBD患者数量已超300万,美国的患者数量超过200万。在过去,IBD被视为欧美地区的高发疾病,甚至被认为是西方国家特有的病症。但近十年来,亚洲地区IBD的发病率急剧上升。以国内为例,溃疡性结肠炎的患病率达到了11.6/10 万,克罗恩病的患病率为2.29/10万,并且患者年轻化趋势显著,发病年龄集中在15-30岁。到2025年,中国的IBD患者数量预计将突破150万人。
庞大的患者基数构成了强劲的药物需求,当前IBD全球市场约为180亿美元,但患者仍存在着巨大的临床未满足需求,对有效的治疗药物有着迫切的需求。随着发病率的快速增长,到2030年IBD市场规模将达到490亿美元,一款安全有效IBD新药的面世,就意味着一款重磅炸弹的诞生。
自20世纪20年代克罗恩医生发现克罗恩病以来,人类便持续与IBD进行着艰苦对抗。
早期的时候,因为缺乏有效的药物,肠切除手术成为缓解IBD症状的主要手段。然而,术后复发率居高不下,患者生活质量受到严重影响。直到1938年磺胺类药物问世,IBD 治疗范式才首次转向药物。
第一代IBD药物,主要包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂等传统药物。
氨基水杨酸制剂如柳氮磺吡啶,通过在肠道内分解产生5-氨基水杨酸,抑制炎症介质的产生,减轻肠道炎症;糖皮质激素具有强大的抗炎作用,能迅速减轻肠道黏膜的炎症反应,对于急性发作期的患者,激素可以快速控制病情,有效缓解患者的腹痛、腹泻和便血等症状,为后续治疗争取时间;传统免疫抑制剂如硫嘌呤、甲氨蝶呤等,通过抑制免疫系统中淋巴细胞的增殖和活性,调节机体免疫反应,从而减轻肠道炎症。
尽管第一代IBD药物满足了当时最迫切的临床需求,但仍存在明显的局限性。如氨基水杨酸制剂对于病情较重的患者疗效欠佳;长期使用糖皮质激素会引发骨质疏松、血糖升高、血压上升、感染风险增加等一系列不良反应;传统免疫抑制剂则可能导致骨髓抑制、肝肾功能损害、胃肠道不适、感染风险加剧等问题。
伴随医学研究的不断深入,第二代药物应运而生。1998年美国FDA批准英夫利西单抗用于CD的治疗,标志着IBD的治疗进入生物制剂时代。随后阿达木单抗、戈利木单抗等陆续上市,这些抗TNF-α制剂能特异性地与TNF-α结合,阻断其炎症作用,让治疗效果上了一个台阶。
2014年,α4β7整合素抑制剂维得利珠单抗(Entyvio)上市,通过阻断淋巴细胞归巢至肠道,降低全身免疫抑制风险,成为UC和CD治疗新的里程碑。相较于其他生物制剂,Entyvio具有肠道高选择性,对促进肠道黏膜修复效果较好,无明显全身性免疫抑制作用,治疗过程中感染及肿瘤风险较低,且终身治疗成本较低。2022年,Entyvio销售额首次突破50亿美元,2024年延续增长势头达到58.41亿美元,同比增长9.60%。
图:维得利珠单抗营收一览,来源:锦缎研究院
此外,针对不同靶点的小分子药物也开始在IBD治疗领域崭露头角。JAK抑制剂(如托法替布、乌帕替尼),可选择性抑制JAK激酶,阻断JAK-STAT通路,更精准地调节免疫和炎症反应,对特定细胞因子介导的炎症有良好的抑制作用。小分子药物因口服便捷,极大提高了用药的依从性,2024年Rinvoq(乌帕替尼)销售额达到59.71亿美元(多适应症),同比增长50.4%,小分子药物潜力锋芒毕露。
新一代IBD治疗药物,尤其是Entyvio的成功,不仅为众多IBD患者带来了新的希望,也让医药行业看到了IBD治疗领域的巨大潜力。尽管IBD在自身免疫疾病领域属于小适应症,患者群体相对某些常见疾病不算庞大,但Entyvio的成功证明了,即使是小众适应症,只要能精准满足患者需求,研发出真正有效的药物,依然能够在市场上取得巨大成功,这也吸引了众多药企纷纷将目光投向IBD赛道,探寻更多的市场机会。
尽管IBD治疗领域已经有了诸多药物布局,从早期的激素、免疫抑制剂,到如今的明星药物Entyvio,但IBD治疗仍存在巨大未满足需求。在生物制剂治疗方面,约30%的IBD患者出现原发无应答,并且IBD复发率极高,80%的患者会慢性复发,20%~30%的患者在多次复发后不得不进行手术治疗,切除部分肠道,严重影响患者的生活质量。
面对庞大的市场需求,MNC纷纷加大在IBD领域的投入,积极寻找更有效的治疗方案。目前,有两个核心方向备受关注。第一个核心方向是TL1A靶点,另一个是成功靶点α4β7的小分子化。
具体来看,TL1A与TNF-α同属TNF超家族,在炎症反应中发挥着举足轻重的作用。它不仅能够激活免疫系统,促使炎症因子大量释放,还能刺激TH1和TH17途径,而这些途径与肠道炎症及纤维化的部位和严重程度密切相关。此外,TL1A可激活成纤维细胞,这类细胞正是纤维化的主要来源。
TL1A因其在炎症与纤维化中的双重作用成为各大MNC眼中IBD领域的“必争之地”。
2023年10月,罗氏斥资72.5亿美元收购辉瑞与Roivant的子公司Telavant,从而获取TL1A抗体RVT-3101的全球权益,目前该药已进入III期临床阶段;默沙东则以108亿美元收购Prometheus Biosciences,获得其TL1A抗体PRA023,其研发进度与RVT-3101相近;赛诺菲与Teva达成合作协议,共同开发TL1A单抗TEV-48574;在TNF-α靶点收获颇丰的艾伯维也拿下明济生物一款处于临床前阶段的TL1A抗体 FG-M701。
几乎所有的巨头都在重磅布局,这样的预期促使TL1A 靶点有望成为继TNF-α、IL-23之后,IBD领域的又一个“爆款靶点”。
另一个备受关注的方向是α4β7小分子。Entyvio的成功,充分验证了α4β7 靶点在IBD治疗中的价值。然而,作为大分子单克隆抗体,Entyvio存在需注射给药、生产成本高等局限性。小分子药物具有口服便捷、生产成本相对较低等优势,若能成功研发出有效的α4β7小分子药物,将显著改善患者的用药体验,提升治疗的可及性。
目前,多家药企正在研发口服小分子α4β7抑制剂,期望复制甚至超越Entyvio的成功。2024年7月,礼来与Morphic Therapeutics达成收购协议,交易总金额高达32亿美元,而Morphic的核心管线就是处于II期临床阶段的小分子整合素α4β7抑制剂MORF-057。就在礼来收购 Morphic 的一个月前,由Telavant公司核心团队创立的Ensho Therapeutics宣布从卫材引进小分子α4β7抑制剂NSHO-101/EA1080,该产品或将与礼来的 MORF-057开启研发竞速赛。
除此以外,S1P受体调节剂、IL-23抑制剂、JAK/TYK2抑制剂等靶点也是IBD治疗领域值得关注的潜力靶点。同时,当前IBD治疗靶点已不再局限于单一的抗炎路径,而是朝着多机制联合的方向发展,融合炎症抑制、黏膜修复以及菌群调节等多种机制。展望未来,长效制剂的研发与联合疗法的探索,极有可能成为IBD治疗取得重点突破的关键方向 。
Entyvio的50亿美元销售神话或许只是一个引子,它引领了MNC在IBD领域的投资热潮。IBD领域持续演绎着“未被满足的临床需求,即是商业爆发点”的定律。对药企而言,谁能率先取得突破,谁就能在千亿自免市场中占据制高点;对患者而言,更多创新疗法的涌现,终将让“自由进食”不再是遥不可及的奢望。